| DIOXINES I SALUT
Exposició
|
Les dioxines són ubiqües al sòl, sediments i aire. Excloent exposicions ocupacionals o accidentals, la major part de l’exposició humana a les dioxines té lloc com a resultat de menjar carn, llet, ous, peix i productes relacionats donat que les dioxines són persistents a l’ambient i s’acumulen al greix animal.
Les exposicions ocupacionals a nivells elevats de dioxines han tingut lloc des dels anys 40 com a resultat de la producció i ús de clorofenols i clorofenoxi herbicides. S’han produït fins i tot exposicions més elevades degudes a accidents esporàdics en aquestes indústries.
Els nivells basals a 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-para-dioxina (2,3,7,8-TCDD) en teixits humans avui dia estan entre 2 i 3 ng/Kg en greix. Les dades disponibles suggereixen que aquests nivells han baixat un factor de 3 a 5 des de finals dels anys 70, quan el desenvolupament de la cromatografia de gasos/espectrometria de masses per primer cop va permetre mesurar acuradament aquests nivells extremadament baixos de dioxines als teixits i a l’ambient. Similarment, des de meitat dels anys 80 els nivells mitjans de dioxines i furans als teixits (mesurats com a Equivalents Tòxics Internacionals, ITEq) de la població general s’ha reduït de 2 a 3 vegades. Les exposicions humanes ocupacionals o accidentals han fet pujar els nivells de 2,3,7,8-TCDD als teixits diversos ordres de magnitud respecte els nivells basals.
En l’avaluació de les evidències de carcinogenitat de 2,3,7,8-TCDD s’ha donat més pes a estudis amb mesures directes de 2,3,7,8-TCDD i a estudis que inclouen exposicions elevades a herbicides probablement contaminants amb 2,3,7,8-TCDD. Els efectes de 2,3,7,8-TCDD i dels productes que el contenen no es van poder separar en la majoria d’estudis epidemiològics malgrat això ens centrarem aquí en el contaminant.Els estudis més. importants per l’avaluació de La carcinogenitat de 2,3,7,8-TCDD són quatre estudis de cohort sobre productes d’herbicides (un fet als EEUU, un a Holanda i dos a Alemanya), i una cohort de residents en una àrea contaminada (Seveso, Itàlia). Aquests estudis inclouen les exposicions més elevades de 2,3,7,8-TCDD d’entre tots els estudis epidemiològics, tot i que les exposicions a Seveso van ser menors, i el seguiment més curt que als estudis situats a la indústria. A més, l’estudi cohort de l’Agència Internacional per la Recerca del Càncer (IARC) fet entre diversos països és d’especial interès perquè inclou tres de les quatre cohorts més exposades i altres cohorts industrials, moltes de (es quals ho han estat publicades.
En aquests estudis de cohort s’observa un increment del risc de tots els càncers combinats. La magnitud del risc és generalment baixa, però és major en sub-cohorts amb major exposició a 2,3,7,8-TCDD dintre de la cohort general. A més, es dóna una tendència dosi-resposta positiva i estadísticament significativa per tots els càncers combinats en la cohort alemanya més gran i més fortament exposada. També es va observar una tendència positiva (p=0.05) en la cohort alemanya més petita, on va tenir lloc un accident on es van alliberar gransquantitats de 2,3,7,8-TCDD. La tendència positiva en aquesta cohort es limitava a fumadors. A la sub-cohort de l’estudi dels EEUU amb major duració i latència es van veure riscs incrementats per tots els càncers combinats. Aquestes tendències positives amb exposicions creixents tendeixen a reforçar l’associació positiva global entre tots els càncers combinats i exposició, fent menys probable que l’increment del risc sigui explicat per confusors (tabac o altres exposicions ocupacionals carcinogèniques).
També és present un increment del risc de càncer de pulmó en els estudis de cohort més informatius, especialment en les subcohorts més exposades. El risc relatiu de càncer de pulmó en les subcohorts més exposades combinades es va estimar de 1.4 (estadísticament significatiu). És possible que els riscs relatius de càncer de pulmó d’aquest ordre puguin estar confosos pel tabac, però només si hi hagués una diferència pronunciada en els hàbits tabàquics entre les poblacions exposades i les poblacions de referència, diferència que sembla poc probable. Per tant, sembla improbable que la confusió pel tabac expliqui tot l’excés del risc de càncer depulmó, encara que podria explicar part d’aquest. També és possible que altres carcinògens ocupacionals molts dels quals poden afectar els pulmons estiguin confonent aquests resultats.
S’ha observat un excés de risc de sarcoma de teixit tou, basat en un nombre petit de morts. Les dades d’incidència de sarcoma de teixit tou en general no eren disponibles. Un estudi cas-cohort -niuat en la cohort internacional de la IARC va trobar una relació dosi-rèsposta amb exposicions estimades a 2,3,7,8-TCDD. no obstant també es van observar tendències positives fortes amb exposicions estimades a (àcid 2 diclorofenociacètic (2,4 D) i àcid 2,4,5-triclorofenoxiacètic (2,4,5-T). Un increment de sarcoma de teixit tou similar es va observar en la població de Seveso però només a la zona que va tenir la menar exposició en global Aquest increment no s’ha observat a les cohorts dels estudis d’Alemanya o Holanda. Els sarcomes de teixit tou són objecte de serioses males classificacions en els certificats de mort tot i que és improbable què això tingui lloc de manera diferencial en les poblacions exposades i de referència les reclassificacions d’alguns casos tindria conseqüències importants sobre els resultats basats en els nombres petits.
Es va trobar un increment del risc de linfomes no-Hodgkin en la majoria de poblacions estudiades en les quatre cohorts -industrials i a la població de Seveso tot i que els riscs relatius eren majorment no significatius i per sota de 2 Un estudi cas-control niuat a la. cohort internacional de la IARC va donar evidències febles d’una relació dosi-resposta amb exposició estimada a 2,3,7,8-TCDD Malgrat que és plausible que altres productes químics produeixin linfoma no Hodgkin, no es coneixen, altres confusors. potencials forts. La manca de consistència completa entre els estudis i l’efecte feble detectat a la majoria dels estudis positius no obstant fa que s’hagi d’interpretar amb precaució la relació causal dels resultats.
S’han informat esporàdicament increments del risc de molts altres neoplasmes malignes entre treballadors exposats a 2,3,7,8-TCDD i a Seveso, com per exemple càncers del sistema digestiu i mieloma múltiple. Els resultats disponibles no són plenament consistents, i molts estudis no han publicat els resultats percada tipus de càncer individualment.
En resum l’evidència més forta de carcinogenitat
de 2,3,7,8-TCDD és per totsels càncers combinats més
que per un òrgan específic El risc relatiu de tots,els càncers
combinats en les cohorts més exposades i duront més temps
és de 14. Tot i que aquest risc relatiu no sembla fàcilment
explicable per factors de confusió, no es pot excloure aquesta possibilitat
Hi ha pocs exemples d’agents que provoquen un increment del càncer
a diversos òrgans exemples són el tabac i la radiació
ionitzant en els supervivents de la bomba atòmica (pels quals, no
obstant, hi ha clarament riscs elevats de càncer en alguns òrgans
específics). Aquesta manca de precedents d’un carcinògen
de múltiples llocs sense que predomini un òrgan particular
significa que les troballes epidemiològiques s’han de tractar amb
precaució. Per altra banda la manca de precedents no pot excloure
la possibilitat que el 2,3,7,8-TCDD, en dosis elevades actua com a un carcinogen
a múltiples llocs. En qualsevol cas, s’ha de tenir en ment que la
població general està exposada a nivells molt més
baixos que el d’aquestes poblacions industrials.
A tres experiments a dos soques de ratolins, l’administració oral de 2,3,7,8-TCDD incrementava la incidència d’adenomes hepatocel·lulars i carcinomes de mascles i femelles En un d’aquests experiments la 2,3,7,8-TCDD incrementava la incidència de adenomes de cèl·lules fol·liculars de tiroides, limfomes i fibrosarcomes subcutanis a ratolins femelles també es va observar una tendència d’increment de la incidència d’adenomes alveolars/bronquiolars o carcinomes a ratolins mascles.
L’administració de 2,3,7,8-TCDD per instal·lació gàstrica o a la dieta a rates incrementa la incidència de neaplasmes hepatocel·lulars benignes (identificats com a adenomes, nòduls neoplàsics ï nòduls hiperplàsicgn’femelles en dos soques de rates i la incidència de carcinomes hepatocel·lulars en un altre. Es va veure un increment en la incidència d’adenomes de cèl·lules fol·liculars de tiroides à rates mascle i femella en l’estudi amb administració per instal·lació gàstrica. En l’estudi on l’administració era a través de la dieta, el 2,3,7,8-TCDD incrementava la incidència de carcinomes. de. cèl·lules escamoses de llengua i pulmó a tots dos sexes També es va observar una incidència elevada de tumors relacionats amb el sistema endocrí en rates femelles control. La incidència d’aquests tumors era menor després del tractament amb 2,3,7,8-TCDD, associat amb una pèrdua de pes corporal.
En un experiment amb administració oral a ratolins immadurs de dues soques diferents, el 2,3,7,8-TCDD incrementava la incidència d’adenomes i carcinomes hepatocel·lulars a mascles i d’adenomes hepatocel·lulars a femelles a una de les soques.
L’aplicació dèrmica de 23,78-TCDD incrementava la incidència de fibrosarcomes de pell a femelles de ratolins. L’administració intraperitoneal o subcutània de 2,3,7,8-TCDP a petits grups de hàmsters incrementava la incidència de carcinomes de cèl·lules escamoses de pell.
A molts estudis a ratolins, l’administració de 2,3,7,8-TCDD seguida de l’administració de carcinògens coneguts reforçava la incidència de papil·lomes de pell, adenomes de pulmó, adenomes de fetge i hepatoblastomes. El 2,3,7,8-TCDD reforçava la incidència de lesions hepàtiques focals a diverses soques de rates femella després de l’administració de diverses N-nitrosamïnes.
En resum el 2,3,7,8-TCDD administrat a baixes dosis per diverses rutes a rates i ratolins causa tumors a múltiples llocs. També causa tumors a hàmsters.
La dibenzo-para-dioxina es va assajar per carcinogenitat per administració oral en un experiment amb ratolins i en un experiment amb rates No es va observar cap increment de la incidència de tumors a cap lloc.
Es va assajar la 2,7 diclorodibenzo-para-dioxina (2,7-DCDD) per carcinogenitat per administració oral en un experiment amb ratolins i un experiment amb rates. No es va veure cap increment en la incidència de tumors. Es va observar un increment de la incidència d’adenomes hepatocel·lulars només a mascles, però la impuresa dels productes químics confon l’avaluació de la carcinogenitat.
Es va assajar la carcinogenitat d’una barreja de 1,2,3,6,7,8- i 1,2,3,7,8,9 hexaclorodibenzo-para-dioxines per administració oral a rates i ratolins, i per administració dèrmica a ratolins. La incidència adenomes hepatocel·lulars es va incrementar a ratolins mascle i femella després de l’administració orar. Poc probablement han estat les impureses de la barreja les responsables de la resposta observada. No es va observar cap increment significatiu de tumors després de l’aplicació dèrmica a ratolins.
A altres estudis l’administració de 1,2,3,7,8-pentaclorodibenzo-para-dioxina
o 1,2,3,4,6,7,8-heptaclorodibenzo-para-dioxina conduïa a un increment
en la incidència de lesions hepàtiques focals a femelles
de rates després del tractament amb nitrosamines l’administració
d’una barreja definida de 49 dioxines incrementava la incidència
de lesions hepàtiques focals a femelles de rates després
del tractament amb n-nitrosomorfolina.
Efectes tòxics
L’exposició humana a 2,3,7,8-TCDD o altres congèneres de les dioxines deguda a exposicions industrials o ocupacionals ha estat associada amb cloracné i alteracions sobre els nivells’ d’enzims hepàtics tant a nens com d’adults. També s’ha observat a adults canvis en el sistema immunològic i et metabolisme de laglucosa. Els nadons exposats a dioxines i furans a través de la llet materna mostren alteracions als nivells de les hormones tiroidees i possibles dèficits neuroconductuals i neurològics.
La dosi letal de 2,3,7,8-TCDD varia més de 5000 vegades entre l’espècie animal més sensible i la menys sensible En totes les espècies de mamífers assajades fins el moment, les dosis letals de 2,3,7s-TCDD resulta en una mort retardada precedida per una pèrdua de pes corporal excessiu.
Altres signes de La intoxicació per 2,3,7,8-TCDD inclouen "thymic atrophy", hipertròfia/hiperplàsia. dels epitelis hepàtics, gastrointestinals urogenitals i cutanis, atròfia de les gònades, edema subcutani i hemorràgia sistèmica.
Les dioxines provoquen supressió del sistema immunològic
a moltes espècies a dosis baixes Les dioxines tenen el potencial
de suprimir La resistència a bacteris, virusi altres paràsits
a ratolins
Efectes sobre la reproducció
La majoria d’estudis sobre els efectes reproductius de les dioxines fan referència a exposició paternal, normalment temps abans de que l’exposició elevada tingués lloc. La majoria d’estudis tenen limitacions per detectar increments en defectes de naixement específics, Els estudis també tenen resultats discordants en relació a un increment en el risc d’avortaments espontanis Alguns estudis han mostrat alteracions en els nivells hormonals i en les característiques de l’esperma després de l’exposició a dioxines.
El 2,3,7,8-TCDD és un tòxic del sistema
reproductiu i del desenvolupament en animals. L’embrió/fetus en
desenvolupament sembla tenir una sensibilitat reforçada als efectes
adversos de les dioxines Les pertorbacions del sistema reproductiu en animals
adults requereixen de, dosis tòxiques En contrast els efectes sobre
l’organisme en desenvolupament té lloc a dosis més de l00
cops menors queles que són requerides en la mare Els òrgans
diana sensibles inclouen els sistemes reproductiu, nerviós i immunològic
en desenvolupament En aquests esdeveniments pot jugar un paper important.
la pertorbació de sistemes hormonals múltiples i el seu metabolisme
degut a les dioxines.
Efectes genètics.
En estudis humans després d’una exposició in-vivo no han hagut informes inequívocs sobre els efectes de 237,8-TCDD o altres congèneres de. les dioxines sobre la freqüència d’aberracions cromosòmiques.
En estudis animals in vivo i en cultius de cèl·lules humanes i animals, el 2,3,78-TGDD va donar uns resultats confosos en relacio a diversos efectes genètiques, com dany al DNA mutacions gèniques, intercanvi de cromàtides germanes i transformació gènica.
Dades experimentals mostren que el 23,7,8-TCDD i probablement
altres dioxines i furans no són agents genotòxics directes
Comparacions de concentracions en teixits humans i animals.
Quatre estudis epidemiològics amb cohorts industrials d’alta exposició a Alemanya, Holanda i els Estats Units van trobar un increment de La mortalitat per tots els càncers En aquestes cohorts, els nivells de 2,3,7,8-TCDD en els lípids de sang estimats des de la darrera exposició van ser 2000 ng/Kg (mitjana) (fins a,32 OOO ng/Kg) a la cohort dels Estats Units, una mitjana geomètrica de 1434 ng/Kg (rang 301-3683 ng/Kg) entre els treballadors en l’accident de la cohort holandesa una mitjana geomètrica de 1008 ng/Kg en el grup de treballadors amb cloracné sever en la cohort de l’accident de BASF a Alemanya i mesures de fins a 2252 ng/Kg en la cohort alemanya de Boehringer. Aquests nivells en sang de 2,3,7,8-TCDD calculats en treballadors en el moment de l’exposició ereri del mateix rang que els nivells en sang estimats en un estudi de carcinogenitat en rates de dos anys A rates exposades a 2,3,7,8-TCDD 100 ng/Kg de pes corporal al dia es van observar carcinomes hepatocel·lulars i carcinomes de cèl·lules escamoses del pulmó. Els nivells en sang estimats van ser 5000-10 000 ng/Kg de 2,3,7,8-TCDD En el mateix estudi, les rates exposades a IO ng/Kg de 2,3,7,8-TCDD af dic, es van observar nòduls hepatocel·lulars i hiperplàsia alveolar focal Els nivells en sang.estimats van ser de 1500-2000 ng/Kg de 2,3,7,8-TCDD tant a humans com a rates
En vista de tots aquests estudis mencionats, s’ha de fer
notar que els nivells basals de 2,3,7,8=TCPD a la població humana
(2 3 ng/Kg) són de 100 fins a 100Ó vegades més petits
que els observats en aquest estudi de carcinogenitat amb rates. L’avaluació
de la relació entre La magnitud de l’exposició a sistemes
experimentals, i la magnitud de la resposta (per exemple, relacions dosi-resposta)
no permeten conclusions per ser aplicades a riscs sobre la salut humana
amb exposicions basals a 2,3,7,8-TCDD.
La 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-para-dioxina es carcinogènica
a humans (Grup 1)
Per fer aquesta avaluació global, el grup de treball va prendre en consideració les següents evidències
(ii) Aquest receptor és elevadament conservat en un sentit evolutiu i funciona de la mateixa manera en animals en experimentació i en humans.
(iii) Les concentracions en teixits són similars entre poblacions humanes altament exposades en les quals s’ha observat un increment global del risc tots els càncers i en rates exposades a dosis carcinogèniques en règim de bioassaig.